.jpg)
Феномен лактоферрина — чудодейственная молекула
Связанные данные
Аннотация
Многочисленные вредные факторы, воздействующие на организм человека от рождения до старости, вызывают множество нарушений, например, в структуре генома, вызывая апоптоз клеток и их дегенерацию, что приводит к развитию многих заболеваний, в том числе онкологических. Среди факторов, приводящих к патологическим процессам, описаны микробы, вирусы, дисрегуляция генов и нарушения иммунной системы. Функцию защитного агента может выполнять лактоферрин как «чудо-молекула», эндогенный белок, обладающий рядом благоприятных антимикробных, противовирусных, антиоксидантных, иммуностимулирующих и связывающих ДНК свойств. Цель этой статьи — представить широкий спектр свойств и роль лактоферрина в защите клеток человека на всех этапах жизни.
1. Введение
На протяжении всей жизни, от рождения до старости, человеческий организм подвергается воздействию множества вредных факторов, таких как токсины, загрязнители окружающей среды, патогены и болезненные процессы, включая рак. Одним из распространенных явлений, возникающих в результате дисбаланса между производством и накоплением активных форм кислорода (АФК) в клетках и тканях и механизмами антиоксидантной защиты организма, является окислительный стресс. Чрезмерное производство и накопление АФК является общим знаменателем токсичности, причастным к развитию и прогрессированию более 100 заболеваний; поэтому много усилий было направлено на открытие эффективных лекарств, предотвращающих повреждение, вызванное АФК [ 1 , 2].]. К ним относятся прямые антиоксиданты или слабые оксиданты, механизм действия которых заключается в повышении активности эндогенных антиоксидантных механизмов. Тем не менее, использование таких соединений приводит к противоречивым эпидемиологическим результатам у субъектов, получавших синтетические антиоксиданты. Также известно, что слишком сильный антиоксидантный ответ может быть неблагоприятным [ 3 ], как в случае приема высоких доз витамина Е, увеличивающего риск рака предстательной железы у здоровых мужчин или рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков в результате курения. чрезмерное употребление β-каротина [ 4 , 5 ].
Поэтому проблема заключается в поддержании правильного баланса между АФК и терапевтическими средствами с антиоксидантными свойствами. В последнее время большое внимание уделяется лактоферрину (LF), белку, полученному из молока, как сильнодействующему соединению против повреждений, вызванных окислительным стрессом.
Тем не менее, LF является многофункциональным белком, который заслуживает называться «чудодейственной молекулой», проявляя ряд других полезных свойств, таких как антипатогенная, противораковая, противовоспалительная, иммуномодулирующая и ДНК-регуляторная активность [ 6 , 7 ] . . Недавние сообщения указывают на его терапевтические свойства при лечении нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением, а также связанных со стрессом эмоциональных расстройств [ 8 , 9 ].
Целью данной статьи было обобщить широкий спектр свойств лактоферрина, «чудо-молекулы», играющей важную роль в здоровье и патологии на всех этапах жизни (Рисунок 1).
Лактоферрин в физиологических состояниях человека и корреляции патологии с продолжительностью жизни. Иллюстрация была создана на сайте BioRender.com (по состоянию на 28 апреля 2022 г.).
2. Лактоферрин — характеристики и свойства
Лактоферрин (ЛФ) является компонентом сывороточного белка молока большинства млекопитающих, вероятно, за исключением собак и крыс. Концентрация лактоферрина в молоке зависит от фазы лактации. Доказано, что молозиво может содержать до семи раз больше ЛФ, чем зрелое молоко [ 10 ]. Клетки человеческого тела могут производить лактоферрин, и он также содержится во многих органах и клетках человеческого организма. Его присутствие было подтверждено в почках, легких, желчном пузыре, поджелудочной железе, кишечнике, печени, простате, слюне, слезах, сперме, спинномозговой жидкости, моче, бронхиальном секрете, выделениях из влагалища, синовиальной жидкости, пуповинной крови, плазме крови и клетках иммунная система [ 10 , 11 , 12]. Он присутствует везде, где организм нуждается в быстрой и эффективной защите от внешних угроз.
LF состоит из простой полипептидной цепи, состоящей из двух глобулярных долей с карбоксильным (С) и амино (N) концом, соединенных α-спиралью. Каждая доля состоит из двух доменов, известных как C1, C2, N1 и N2, которые образуют β-лист [ 13 ]. Из-за генетического полиморфизма и различного посттранскрипционного и посттрансляционного процессинга лактоферрин может встречаться во многих вариантах [ 14 ]. Многофункциональность LF обусловлена тем, что он относится к классу гибридных белков, обладающих как упорядоченными доменами, так и функционально важными внутренне неупорядоченными участками, содержащими сайты различных посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование, ацетилирование, липидирование, убиквитинирование или гликозилирование среди другие, влияющие на его биологическую функцию [ 15]. Примером гетерогенности LF является существование нескольких изоформ гликозилирования. Количество сайтов N-гликозилирования зависит от вида. Например, три потенциальных сайта гликозилирования были обнаружены в лактоферрине человека и пять в лактоферрине быка [ 13 ]. Гликозилирование играет важную роль в регуляции стабильности и устойчивости LF к протеолизу за счет увеличения растворимости секретируемых белков и усиления связывания LF с определенными типами клеток или специфическими рецепторами. Однако он мало влияет на такие свойства ЛФ, как термическая стабильность или связывание и высвобождение железа [ 15 ].
Основной изоформой является секретируемый лактоферрин, который состоит из 689 аминокислот и имеет молекулярную массу около 80 кДа. Он не имеет запаха и хорошо растворяется в воде. Он проявляет устойчивость к нагреванию в течение нескольких часов при 56 °С, а при температуре выше 80–90 °С денатурирует.
LF — белок с многогранным действием на организм, не все механизмы которого до конца изучены, поэтому его называют мультипотентным белком [ 16 ]. Химически это гликопротеин, который из-за его гомологии последовательности с трансферрином сыворотки классифицируется как член семейства трансферринов, белков, которые могут связываться с ионами железа. Лактоферрин, как следует из названия (лакто + феррин = молоко + железо), представляет собой молочный белок, связывающий железо, который помогает сбалансировать уровень железа в организме [ 11 , 12 , 17] .]. Избыток железа может быть токсичным, поскольку он обладает способностью отдавать электроны кислороду, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), таких как супероксидные анионы и гидроксильные радикалы. LF, благодаря способности сильно и обратимо связывать ионы железа, поддерживает организм в поддержании гомеостаза этого важного микроэлемента. LF имеет высокое сродство к железу, в несколько сотен раз превышающее сродство трансферрина [ 18 ], и каждая доля LF может связываться с ионом железа [ 13 ]. Существует высокая вероятность того, что лактоферрин также может связывать ионы меди, цинка и марганца [ 10 , 19 ] .]. Кроме того, в результате процесса хелатирования, который снижает перегрузку железом, вызванную накоплением железа во многих органах, что приводит к образованию свободных радикалов и дисфункции, снижается доступность Fe для патогенов, которые нуждаются в нем для своего роста [20] . ]. Интересно, что LF способен обратимо хелатировать два иона Fe(III) на молекулу с высоким сродством, а также удерживать железо вплоть до значений pH до 3,0, характерных для инфекционных и воспалительных областей [21 ] .
ЛФ также обладает способностью модулировать метаболизм липидов, что приводит не только к лучшей регуляции механизмов насыщения, но и помогает бороться с тенденцией к накоплению жировой ткани. Имеющиеся исследования также показывают положительную роль этого белка в снижении жирового гепатоза [ 22 ]. Он поддерживает правильное функционирование кишечника и увеличивает усвоение питательных веществ. Лактоферрин является не только пребиотиком, поддерживающим рост пробиотических бактерий в пищеварительной системе [ 23 , 24 , 25 ], но и потенцирующим действие некоторых антибиотиков (например, ванкомицина) [ 26] .]. После антибактериальной терапии ЛФ способствует восстановлению баланса микробиоты кишечника, защищает от размножения возбудителей и развития местного и системного воспаления [ 23 , 24 , 25 ].
LF также известен как фактор, способствующий остеогенезу и здоровью костей, а также ингибирующий остеолитический процесс [ 27 , 28 , 29 , 30 ].
LF может защищать от окислительного стресса, что связано с его вышеупомянутой способностью связывать железо, которое, как известно, обладает окислительными свойствами в больших количествах [ 12 , 19 , 31 ]. Имеющиеся исследования свидетельствуют о высокой эффективности лактоферрина в снижении уровня цитотоксинов Н 2 О 2 и повышении FRAP (железовосстанавливающей антиоксидантной способности) как во внутри-, так и внеклеточном пространстве [ 32 ]. Было показано, что другим антиоксидантным механизмом лактоферрина является его способность противодействовать так называемому кислородному взрыву в нейтрофилах, что приводит к образованию большого количества свободных радикалов, повреждающих клетки [33 ] .фигура 2суммирует благотворное влияние лактоферрина на протяжении всей жизни.
Свойства лактоферрина, связанные с продолжительностью жизни человека. Иллюстрация была создана в BioRender.com.
2.1. Иммунная система — влияние лактоферрина на плод, младенцев и репродуктивную функцию
При обсуждении лактоферрина часто говорят, что он «не способен» воздействовать на организм из-за пищеварения; однако научные данные свидетельствуют о том, что он гидролизуется до стабильных иммунологически активных пептидов при контакте с кислой средой желудочного сока. Препараты лактоферрина эффективны при пероральном приеме, что подтверждено многочисленными исследованиями, в том числе клиническими [ 32 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. ЛФ могут достигать кишечника, в основном, в виде пептидных фрагментов, где действуют локально на микробиоту и иммунную систему, связанную с местной слизистой оболочкой, тем самым повышая иммунитет всех слизистых оболочек в организме [ 11 ,39 , 40 ].
У детей, страдающих диареей, пероральный прием лактоферрина облегчал течение и снижал частоту диареи [ 40 , 41 ]. Опубликованные исследования по применению лактоферрина у детей положительно оценивают его применение как при желудочно-кишечных инфекциях, так и при сепсисе у новорожденных, поэтому лактоферрин рекомендуется начинать как можно раньше у недоношенных детей [42 , 43 ] . Очень интересно также, что у беременных интравагинальное введение лактоферрина является одной из профилактических мер, снижающих риск преждевременных родов [ 10 , 41] .]. LF поддерживает нормальное развитие тканей плода, включая нормальную оссификацию, адекватную доступность и всасывание железа, защищает от инфекций и воспалений и приносит пользу как матери, так и плоду [44 ] . ЛФ действует как пробиотик, защищая нижние отделы половых путей и предотвращая последствия воспаления как во время беременности, так и до беременности, тем самым способствуя фертильности. Лактоферрин присутствует в фолликулярной жидкости, но результаты исследований его влияния на созревание и качество ооцитов неубедительны [ 45 , 46 ]. Роль лактоферрина в мужской фертильности все еще является предметом интенсивных дискуссий и исследований [ 47 , 48].]. Он может защищать от инфекций мужских половых путей и регулировать уровень железа в сперме, тем самым влияя на ее качество. По-видимому, это хороший потенциальный маркер качества спермы [ 47 ]. Эта проблема является предметом продолжающихся клинических испытаний — идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05171504 .
Имеются указания на то, что бычий лактоферрин оказывает такое же клиническое воздействие на новорожденных и младенцев, как и человеческий лактоферрин [ 38 ]. Грибковые инфекции также значительно реже встречались у детей, получавших лактоферрин [ 49 ].
Две основные линии защиты, на которые опирается наш организм при контакте с антигеном, — это врожденный и приобретенный иммунитет [ 50 ]. Первый неспецифичен, зависит от унаследованных генов и обеспечивает некоторую защиту с рождения. Лактоферрин является важным компонентом врожденного иммунитета [ 51 , 52 ]. Приобретенный иммунитет специфичен (т. е. зависит от распознаваемых антигенов), развивается на протяжении всей жизни и позволяет точно реагировать на возникающие угрозы. Известно, что иммунная система младенцев незрелая; в отличие от врожденного иммунитета, приобретенный иммунитет детей раннего возраста нуждается в развитии [ 53]. Во время созревания иммунной системы детей поддерживают материнские антитела. Уже во внутриутробном периоде ребенок получает от матери набор иммуноглобулинов IgG, которые использует для иммунологической защиты в первые месяцы после рождения. Однако со временем этот запас иссякает, и организм младенца вынужден полагаться на собственную развивающуюся иммунную систему. Тем временем ребенок получает антитела IgA, потребляя материнское молоко (по этой причине их часто называют секреторными антителами) [ 52 , 54 ]. Как показывают исследования, дети, находящиеся на грудном вскармливании в течение первых шести месяцев, значительно здоровее, отчасти благодаря другим веществам в грудном молоке, которые помогают поддерживать иммунную систему в этот критический период [ 52 , 55] .]. Сочетание этих трех элементов; Антитела IgG, полученные до рождения, и IgA, содержащиеся в грудном молоке вместе с лактоферрином, составляют большую часть иммунитета младенца в первые месяцы жизни [ 52 ]. Кроме того, ЛФ может усиливать действие антител. Он обладает иммуномодулирующим потенциалом как за счет влияния на продукцию цитокинов (в основном TNF-альфа, IL-6 и IL-10) и активных форм кислорода, так и на функции лимфоцитов и моноцитов [56 ] .
LF стимулирует действие рецепторов, среди прочего , для витамина D, что очень важно для остеогенеза и иммунного ответа [ 57 ]. ЛФ оказывает защитное действие, поддерживает развитие детей, особенно в неонатальном и младенческом периоде, является защитным фактором при желудочно-кишечных инфекциях и некротическом энтерите у детей раннего возраста [34, 38 , 54 , 58 , 59 ] , снижает риск развития сепсиса. у младенцев [ 35 ].
В течение многих лет ведутся клинические испытания, основанные на использовании лактоферрина в лечении детей и даже крайне недоношенных детей [ 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 58 , 59 , 60 , 61 ]. Важным аспектом является отсутствие зарегистрированных побочных эффектов, что делает лактоферрин безопасным белком даже для самых маленьких пациентов. Введение бычьего лактоферрина детям с низкой массой тела при рождении успешно защищает их от сепсиса и некротического энтерита. Свойства лактоферрина делают его не только важным фактором, регулирующим работу нашего организма, но и потенциальным терапевтическим средством.38 ].
Представляется необходимым еще раз подчеркнуть, что исследования с применением лактоферрина в основном включают модели тканей и модели животных, а также клинические испытания с участием новорожденных, младенцев и детей. Но мы все еще не уверены в его потенциале для взрослых. Пополнение этой группы населения все еще нуждается в дальнейших детальных исследованиях.
2.2. Антитоксические и антипатогенные свойства
Многочисленные исследования подтвердили благотворное влияние ЛФ на эпителий кишечника. Этот белок стимулирует рост, дифференцировку и секреторную активность эпителиальных клеток, что оптимизирует пищеварительные процессы и всасывание питательных веществ и защищает от действия патогенов и пищевых аллергенов [ 61 , 62 ]. LF также защищает эпителий кишечника от токсического действия активных форм кислорода (АФК), бактериальных токсинов и ксенобиотиков, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [31 , 63 , 64 , 65 ] . Важно отметить, что ЛФ также защищает от инфекций желудочно-кишечного тракта, как вирусных, так и бактериальных, грибковых и протозойных [ 32 ,66 ]. Многие тесты продемонстрировали защитный эффект ЛФ при состояниях эндотоксемии, бактериемии, сепсиса и некротического энтерита у новорожденных [ 35 , 36 , 58 , 67 , 68 , 69 ], при воспалительном колите [ 70 , 71 ] и после частичной резекции кишечника. [ 72 ]. ЛФ обладает антибактериальными свойствами по отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям, благодаря чему помогает в борьбе с патогенными микроорганизмами, препятствует образованию биопленки патогенными бактериями, такими как золотистый стафилококк или синегнойная палочка ( Pseudomonas aeruginosa ) [ 66 ,73 ]. LF поддерживает лечение желудочной инфекции, вызванной Helicobacter pylori [ 74 ]. Механизм действия LF может, среди прочего , включать прямое ингибирование или уничтожение микробных клеток, активацию/ингибирование иммунной системы или усиление плотности кишечного эпителия за счет стимуляции продукции белков плотных контактов. Кроме того, связывание железа ЛФ связывает его отсутствие с сопутствующей остановкой роста бактерий, что защищает организм от инфекций. [ 20 ]. Он также оказывает иммуномодулирующее действие, стимулируя организм к синтезу цитокинов и хемокинов, а также ускоряя созревание клеток иммунной системы [ 17 , 50] ., 51 , 75 ].
Человеческий лактоферрин (сокращенно hLF) имеет 77% сходства с бычьей формой (bLF) в аспекте аминокислотных последовательностей, хотя бычий лактоферрин обычно изучается, потому что его легче получить. Было подсчитано, что в стакане коровьего молока содержится около 25-75 мг этого белка. В то же время кажется, что bLF не является идеальным выбором из-за различий, которые могут изменить его противовирусный и антимикробный потенциал при использовании в терапии человека, но некоторые авторы подчеркивают его более сильную антимикробную активность [76 ] .
LF также обладает противовирусными свойствами и работает синергетически с противовирусными препаратами, такими как ацикловир, рибавирин или зидовудин [ 77 ]. LF способен связываться с рецепторами, такими как ACEII (Рисунок 1), используемые SARS-CoV-2 в качестве якорного участка в клеточной мембране и, таким образом, препятствующие адсорбции патогена клеткой. Кроме того, LF способен блокировать поверхностные рецепторы патогена и препятствовать его связыванию с клеткой-мишенью [ 78 , 79 , 80 ].
Показаны его противогрибковые свойства, в том числе в отношении дерматофитов и поддерживающие действие антимикотических препаратов [ 49 , 81 ]. Кроме того, он обладает противопаразитарным действием, например, в отношении подвижного паразита ( Plasmodium vivax ), вызывающего малярию, и простейших Toxoplasma gondii , вызывающих токсоплазмоз [ 82 ].
Более подробную информацию об активности ЛФ в отношении бактерий, вирусов, грибков и паразитов см. в обзоре Грудена и Урлиха [ 83 ].
2.3. Противораковая активность
Одним из многих свойств LF является его противораковая активность. Это может быть связано не только с предотвращением антиоксидантного стресса и воспаления, которые способствуют повреждению ДНК и онкогенезу, но также с предотвращением развития или ингибированием рака путем стимуляции адаптивного иммунного ответа [7 ] . Это относится к колоректальному раку, эпидемиология которого в основном связана с возрастом и факторами образа жизни [ 84 ], а также в случае детской лейкемии, когда длительное потребление грудного молока может предотвратить риск развития лейкемии благодаря иммунозащитным свойствам. настоящего НЧ [ 85 ]. Кроме того, LF может непосредственно подавлять пролиферацию, выживание, миграцию, метастазирование и ускорять гибель раковых клеток [ 86 ,87 ].
Было подтверждено, что в присутствии LF различные раковые клетки подвергаются значительным повреждениям, таким как остановка клеточного цикла, повреждение цитоскелета и индукция апоптоза, а также снижение миграции клеток [13 , 86 ] . Постулируемое свойство LF, с помощью которого он активирует сигнальные пути, вызывая вредное воздействие на раковые клетки, может заключаться во взаимодействии с протеогликанами, гликозаминогликанами и сиаловой кислотой, высокие уровни которых представлены раковыми клетками. Этим также можно объяснить высокую цитотоксическую селективность ЛФ только в отношении раковых клеток [ 13 , 87 , 88] .]. Кроме того, способность ЛФ проникать в ядро клетки, вероятно, является основным механизмом, посредством которого он проявляет свои плейотропные функции, в том числе противораковые. Ядерный LF (называемый дельта) действует как фактор транскрипции и вызывает активацию генов-мишеней экспрессии, таких как Bax, SelH, DcpS, UBE2E1, Skp1 и GTF2F2, и проявляет противораковую, антипролиферативную и проапоптотическую активность [89, 90 , 91 ] . , 92 ]. Это соответствует сниженным уровням экспрессии LF и дельта LF в опухолевых клетках, что часто коррелирует с большей прогрессией опухоли и плохим прогнозом [ 91 , 93 , 94 ].
LF также связывает железо, которое активно участвует в метаболических потребностях некоторых раковых клеток, и блокирует ангиогенез, т. е. предотвращает образование новых кровеносных сосудов, тем самым подавляя рост и метастазирование опухоли или направляя опухоль к апоптозу [21 , 95 ] .
Интересной особенностью ЛФ, заслуживающей внимания, помимо доказанной безопасности, низкой антигенности и селективности в отношении раковых клеток, что может быть использовано в терапии опухолей головного мозга, является его прохождение через гематоэнцефалический барьер [87 ] .
2.4. Старение и болезни, связанные со старением
Старение можно определить как «прогрессивное накопление изменений во времени, связанных или ответственных за постоянно возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, которые сопровождают преклонный возраст», и факторы, которые приводят к старению: «сумма вредных свободных радикалов». реакции, происходящие непрерывно во всех клетках и тканях, составляют процесс старения или вносят в него основной вклад» [ 96 ] и «изменения молекулярной структуры и, следовательно, функции» [ 97] .]. Таким образом, старение является сложным естественным явлением, возникающим в результате течения времени, факторов окружающей среды и генетики, которые повышают предрасположенность к развитию системных заболеваний, включая нарушения обмена веществ (сахарный диабет), сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и респираторные заболевания, а также ревматоидный артрит. , рак или деменция [ 8 , 98 , 99 , 100 ].
Плейотропный омолаживающий эффект ЛФ связан с его антиоксидантным, противовоспалительным и противораковым действием, а также с обеспечением нейропротекции или облегчением митохондриальной дисфункции и системных нарушений [8 ] .
Антиоксидантный потенциал ЛФ приводит к защите клеток и органов, что в итоге продлевает срок его жизни [ 101 ]. Кроме того, за счет регуляции экспрессии многочисленных генов (ингибирование NF-kB, mTORC1 и каспазы через пути Erk и Akt) LF регулирует рост, пролиферацию, апоптоз и воспаление клеток. Он подавляет старение и апоптоз мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [ 102 , 103 ], способствует как образованию грануляционной ткани, так и реэпителизации (стимуляция пролиферации и миграции фибробластов и кератиноцитов и усиление синтеза компонентов внеклеточного матрикса) [104, 104 , 105]. Более того, благодаря индукции направленного апоптоза стареющих клеток или нарушению ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP) ЛФ восстанавливает тканевой гомеостаз [ 99 , 100 ]. Интересно, что полезность LF была показана для лечения, диагностики или мониторинга возрастных заболеваний [ 106 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120]. Например, он может действовать как нейропротектор при болезни Альцгеймера (AD) и болезни Паркинсона (PD) [ 111 , 115 , 116 ], приводя к улучшению когнитивной функции и ослаблению старения мозга [ 121 ]. Возможный механизм действия LF включает в себя зависимость от связывания железа (активация переносчика двухвалентных металлов 1 (DMT1) и рецептора трансферрина (TFR) и подавление ферропортина 1 (Fpn1)) [117, 118] и/или независимый от связывания железа характер ( регуляция пути p-Akt/PTEN или ERK-CREB зависимым от HIF-1 образом) [ 118 , 119 , 120]. Кроме того, LF сохраняет гомеостаз митохондриального кальция в дегенерированных дофаминергических нейронах [ 122 ]. Более того, LF регулирует метаболизм жировых отложений, ограничивая ожирение (вероятное подавление адипогенных генов и повышение активности синтазы жирных кислот и ацетил-КоА-карбоксилазы в адипоцитах) [ 123 , 124 ] и метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством улучшения инсулино-сигнальной системы. ответ в адипоцитах (повышение фосфорилирования Akt серина 473 и повышение экспрессии транспорта глюкозы 4 и рецептора инсулина 1) [ 107 , 124 , 125 , 126 ]. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями bLF оказывает проангиогенное действие и снижает артериальное давление.127 ]. Интересно, что LF задерживает процесс старческого остеопороза благодаря своему антиоксидантному действию и ингибированию генов, связанных со старением остеобластов (сигнальный путь IGF1) [ 128 , 129 ]. Функция ЛФ как молекулы биомаркера представлена вТаблица 1.
Таблица 1
Повышение уровня LF в диагностике и мониторинге старческих заболеваний.
| Локализация НЧ | расстройства | Болезнь | Корреляция | исх. |
|---|---|---|---|---|
| плазма | метаболический | сахарный диабет 2 типа | чувствительность к инсулину (+) | [ 106 , 107 ] |
| ишемическая болезнь сердца | [ 108 ] | |||
| глюкоза плазмы (-) | ||||
| Метаболический | триглицериды натощак, глюкоза и состав тела (-) | [ 106 ] | ||
| холестерин липопротеидов высокой плотности (+) | ||||
| плазма | сердечно-сосудистый | липемия (+) | [ 109 ] | |
| ischemic stroke (+) | [110] | |||
| the risk for cardiovascular events (+) | ||||
| saliva | neurodegenerative | Alzheimer’s disease |
cognitive impairment (+) | [111] |
| brain | Diagnosis (+) | |||
| cerebrospinal fluid | Parkinson’s disease | Diagnosis (+) | [112] | |
| faecal | inflammatory | Crohn’s disease | Diagnosis (+) | [113] |
| synovial | rheumatoid arthritis |
Diagnosis (+) | [114] |
(+) positive correlation; (−) negative correlation.
2.5. Lactoferrin in the Human Diet and Therapy of Diseases
Lactoferrin is an important component in the human diet. Due to its high nutritional value, its antibacterial, antiviral, anti-cancer properties and regulation of the activity of the immune system [17], it has also been used in the pharmaceutical and food industries and in the production of feed additives. Currently, we can find it in products such as dietary supplements and infant formula. Lactoferrin obtained from cow’s milk is used, among others, in the production of infant formulas, foodstuffs for special medical purposes, milk, yoghurt drinks, ice cream and cookies, dietary supplements, and processed cereal products. It is also appreciated in the cosmetic (e.g., in cosmetics and toothpaste) and pharmaceutical industries [42,44,130,131].
It is a safe raw material, which is confirmed by the documents issued by the European Parliament (EP) [132], European Food Safety Authority (EFSA) [133] and the Food and Drug Administration (FDA) in the United States [134]. However, bovine LF, like any protein in cow’s milk, can cause an allergy, which is often called protein blemish. Therefore, the consumption of lactoferrin carries the risk of abnormal reactions in the body, and preparations containing this ingredient should not be taken in the case of suspected or diagnosed allergy to cow’s milk proteins. On the other hand, people who do not have allergies, but suffer from lactose intolerance, can choose preparations with LF, with a clearly defined lack of milk sugar in its composition [26,135,136,137,138].
It is also worth mentioning that LF, as a naturally occurring protein in saliva and produced by salivary glands in the oral cavity, has protective properties and is supposed to provide homeostasis in the oral cavity [17]. The ability to bind iron ions by LF provides antibacterial activity in the oral cavity. The use of products with LF further supplements it in the oral or nasal cavity, thus strengthening the first protective barrier against bacteria and viruses from the outside [60,139,140,141,142,143]. The effectiveness of LF has been established in numerous in vitro, animal, and human studies in which LF, used in oral and vaginal formulations, positively altered the ecosystem of the reproductive tract by eliminating pathogenic microorganisms and increasing Lactobacillus species, re-establishing the state of eubiosis and protecting from dangerous consequences of dysbiosis, such as premature labor or miscarriage [6,144].
So far, most of the data on the positive effects of LF in pathological conditions are mainly based on studies in animal models. To date, studies in animal models have shown a significant increase in survival in rodents when sepsis developed after injection of E. coli [145]. Subsequent work revealed the strong anti-inflammatory effect of LF in models with induced gastritis or enteritis. However, the most promising results come from experiments based on the administration of lactoferrin to subjects with immature digestive systems (possibly due to an underdeveloped intestinal microbiome). Calves and newborn rats were characterized by better absorption of nutrients and a significant increase in intestinal villi length and stimulation of the development of the immune system [40,142,146,147,148,149]. Lactoferrin was reported to protect against oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction and DNA damage, thus modulating innate immune responsiveness which can further alter the production of immune regulatory mediators that are important for directing the development of adaptive immune function [12,19,31,39,75,150]. Such LF action was revealed both in cell culture and within an animal model of endotoxemia. In fact, mitochondria from lipopolysaccharide (LPS)-treated animals released significantly higher amounts of H2O2 than those isolated from LF-pre-treated plus LPS-challenged animals [150]. This mechanism is of fundamental protective importance at the beginning of an infection. After the infection phase, lactoferrin shows a strong immunotropic effect: it stimulates the cells of the immune system to mature rapidly and enhance the immune response.
In order to not rely only on animal studies, it is worth recalling clinical trials. Among adults, it was possible to notice an improvement in the condition of people suffering from chronic H. pylori infection (the most common cause of peptic ulcer disease) in a form resistant to conventional treatment [151]. The results of studies involving patients suffering from various types of cancer are also promising, although preliminary. The anticancer effects of supplementation with LF in the gastrointestinal tract cancer and protection against colon cancer, stomach cancer, liver cancer and pancreatic cancer may be explained by the antioxidant properties of lactoferrin [12,152,153,154,155] (Figure 3).
Protective role of lactoferrin in eukaryotic cell.
Nevertheless, if we consider using LF in therapy, the form of its administration is very important. Lactoferrin is a hydrophilic substance, therefore in the non-liposomal version it has very limited absorption from the stomach [19]. In free form, it is decomposed there by hydrochloric acid and enzymes (proteases). Therefore, the bioavailability of the free form of lactoferrin may be limited. The use of small liposome vesicles may be beneficial in this case [156,157,158]. Nanoliposomes protect lactoferrin from destruction by digestive juices, allowing the intact protein to pass into the duodenum, from there into the general circulation, ensuring its high bioavailability [159] and impact on iron ions homeostasis, the skeletal system and, of course, the immune system.
LF administered in a phosphatidylcholine encapsulated form also has the potential to penetrate deep into the mucosa, and due to the small size of the nanoliposome (100 nm) compared to the virus size (150 nm), it is more competitive in reaching receptors on target cells where it settles in front of the virus [156,157]. It is important to note that the mucous membranes lining the oral or nasal cavities are very permeable, so this additional protection against viruses based on nanolactoferrin is very relevant.
3. Conclusions
Lactoferrin is a multifunctional protein derived from milk with high affinity for iron ions. It is known that iron is necessary for microorganisms to grow and reproduce, so the sequestration of iron significantly reduces their pathogenic potential. LF has numerous beneficial properties—antibacterial, antiviral, antifungal and antiparasitic, as well as immunomodulatory, anti-inflammatory and anticancer properties—that may play an important role in maintaining health from fetal life to old age. Currently, LF is an ingredient in many supplements and medicines, but a thorough understanding of the mechanisms of its beneficial effects requires further in-depth research.
Funding Statement
This research was funded by Medical University of Białystok, Poland. no.: SUB/2/DN/22/001/2201.
Author Contributions
Conceptualization, resources, data curation writing—original draft preparation, writing—review and editing, visualization, supervision, project administration: P.K. (Paweł Kowalczyk), K.K. (Katarzyna Kaczyńska), P.K. (Patrycja Kleczkowska), I.B.-O., K.K. (Karol Kramkowski) and D.S.; funding acquisition, K.K. (Karol Kramkowski). All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Compliance with Ethical Standards
This article does not contain any studies with human participants performed by any of the authors.
Footnotes
Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
